Propriétés pharmacodynamiques＋
.table-claude-bernard { border-collapse: collapse; } .table-claude-bernard, .table-claude-bernard th, .table-claude-bernard td { border: 1px solid grey; padding: 3px; } Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux, non stéroïdiens, Coxibs, code ATC : M01AH01. Mécanisme d'action Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclooxygénase 2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 (évaluée par l'inhibition ex vivo de la formation de thromboxane B 2 [TxB 2 ]) n'a été observée à ces doses chez des volontaires sains. Effets pharmacodynamiques La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclooxygénase 2 (COX-2) est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est considérée comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'être humain mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire. Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupements aryl, analogue chimique d'autres sulfamides non-arylaminiques (par exemple, thiazides, furosémide) mais il diffère des sulfamides arylaminiques (par exemple, sulfaméthoxazole et autres antibiotiques sulfamides). Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB 2 a été observé après administration de doses élevées de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains et dans des études à faible effectif, à des doses multiples de 600 mg deux fois par jour (équivalant à trois fois la plus forte dose recommandée), le célécoxib n'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement par rapport au placebo. Efficacité et sécurité clinique Plusieurs essais cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante ont été réalisés. Le célécoxib a été évalué pendant 12 semaines dans le traitement de l'inflammation et de la douleur de l'arthrose du genou et de la hanche chez environ 4 200 patients lors d'essais contrôlés contre placebo et comparateur actif. Il a également été évalué pendant 24 semaines dans le traitement de l'inflammation et de la douleur de la polyarthrite rhumatoïde chez environ 2 100 patients lors d'essais contrôlés contre placebo et comparateur actif. Le célécoxib, à la dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé la douleur dans les 24 heures suivant l'administration. Le célécoxib a été évalué pendant 12 semaines maximum dans le traitement symptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients lors d'essais contrôlés contre placebo et comparateur actif. Dans ces études, le célécoxib, aux doses de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour, a démontré une amélioration significative de la douleur, de l'indice global de l'activité de la maladie et de la fonction dans la spondylarthrite ankylosante. Cinq études contrôlées randomisées en double aveugle, comprenant une endoscopie de la partie haute du tractus gastro-intestinal, ont été menées aux doses de 50 à 400 mg, deux fois par jour, de célécoxib chez environ 4 500 patients sans ulcération initiale. Lors d'études endoscopiques de douze semaines versus naproxène (1 000 mg par jour) et ibuprofène (2 400 mg par jour), le célécoxib (100 à 800 mg par jour) a été associé à un risque d'ulcères gastroduodénaux significativement moindre. Les données obtenues en comparaison avec le diclofénac (150 mg par jour) manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, le pourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale détectée par endoscopie n'était pas significativement différent sous placebo, sous célécoxib 200 mg deux fois par jour et sous célécoxib 400 mg deux fois par jour. Au cours d'une étude prospective de sécurité à long terme (durée : 6 à 15 mois, étude CLASS), 5 800 patients atteints d'arthrose et 2 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). Vingt-deux pour cent des patients recrutés recevaient simultanément de faibles doses d'acide acétylsalicylique (≤ 325 mg/jour), essentiellement en prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, à savoir les ulcères compliqués (définis comme une hémorragie, une perforation ou une occlusion gastro-intestinales), le célécoxib n'a pas été significativement différent de l'ibuprofène, ni du diclofénac seul. Aucune différence statistiquement significative n'a été par ailleurs observée dans le groupe des AINS combinés en ce qui concerne les ulcères compliqués (risque relatif 0,77 ; IC à 95 % 0,41-1,46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). Au niveau du critère combiné ulcères compliqués et symptomatiques, l'incidence était significativement moindre dans le groupe célécoxib par rapport au groupe AINS (risque relatif 0,66 ; IC à 95 % 0,45-0,97), mais pas entre le célécoxib et le diclofénac. Les patients recevant simultanément du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués par rapport à ceux sous célécoxib en monothérapie. L'incidence des baisses cliniquement significatives de l'hémoglobine (> 2 g/dL), confirmées par des dosages répétés, était significativement moindre chez les patients recevant le célécoxib par rapport au groupe AINS (risque relatif 0,29 ; IC à 95 % 0,17-0,48). L'incidence significativement moindre de cet événement sous célécoxib était maintenue avec ou sans prise d'acide acétylsalicylique. Au cours d'une étude de sécurité prospective, randomisée, d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de ≥ 60 ans ou présentant des antécédents d'ulcères gastroduodénaux (à l'exclusion des patients recevant de l'acide acétylsalicylique [AAS]), le pourcentage de patients ayant présenté une diminution du taux d'hémoglobine (≥ 2 g/dL) et/ou du taux d'hématocrite (≥ 10 %) d'origine gastro-intestinale suspectée ou confirmée, était inférieur chez les patients traités par célécoxib 200 mg deux fois par jour (N = 2 238) par rapport aux patients traités par diclofénac à libération prolongée 75 mg deux fois par jour associé à l'oméprazole 20 mg une fois par jour (N = 2 246) (0,2 % vs 1,1 % lorsqu'une origine gastro-intestinale était confirmée, p = 0,004 ; 0,4 % vs 2,4 % lorsqu'une origine gastro-intestinale était suspectée, p = 0,0001). Les taux de complications gastro-intestinales avec une manifestation clinique telles que perforation, obstruction ou hémorragie étaient très bas et non différents entre les groupes de traitement (4-5 par groupe). Tolérance cardiovasculaire - Etudes à long terme portant sur des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques Deux études ont été menées visant à évaluer le célécoxib chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques : l'essai APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib ) et l'essai PreSAP ( Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps ). Au cours de l'essai APC, une augmentation dose-dépendante du critère composite associant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral (AVC) (évalués) a été observée avec le célécoxib par rapport au placebo sur les 3 ans de traitement. L'essai PreSAP n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative du risque pour le même critère composite. Au cours de l'essai APC, le risque relatif regroupant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC (critère composite) était de 3,4 (IC à 95 % 1,4-8,5) avec 400 mg de célécoxib deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95 % 1,1-7,2) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour, par rapport au placebo. Les valeurs cumulées pour ce critère composite sur une période de 3 ans étaient de 3,0 % (20/671 sujets) et 2,5 % (17/685 sujets), respectivement, par rapport à 0,9 % (6/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations observées comparativement au placebo pour les deux groupes de dose célécoxib étaient principalement dues à une incidence accrue d'infarctus du myocarde. Au cours de l'essai PreSAP, le risque relatif pour ce même critère composite (évalué) était de 1,2 (IC à 95 % 0,6-2,4) avec le célécoxib 400 mg une fois par jour par rapport au placebo. Les valeurs cumulées pour ce critère composite sur une période de 3 ans étaient de 2,3 % (21/933 sujets) et 1,9 % (12/628 sujets), respectivement. L'incidence d'infarctus du myocarde (évaluée) était de 1,0 % (9/933 sujets) avec une administration de 400 mg de célécoxib une fois par jour et de 0,6 % (4/628 sujets) avec le placebo. Les données d'une troisième étude à long terme, ADAPT ( The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial ) n'ont démontré aucune augmentation significative du risque cardiovasculaire (CV) avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour par rapport au placebo. Le risque relatif pour un critère composite similaire (décès d'origine CV, infarctus du myocarde, AVC) était de 1,14 (IC à 95 % 0,61-2,15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour par rapport au placebo. L'incidence d'infarctus du myocarde était de 1,1 % (8/717 patients) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour et 1,2 % (13/1 070 patients) avec le placebo. Evaluation prospective randomisée intégrant la sécurité du célécoxib versus l'ibuprofène ou le naproxène (étude PRECISION - Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen ) L'étude PRECISION est une étude en double aveugle portant sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde (PR) présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et comparant le célécoxib (200-400 mg par jour) au naproxène (750-1 000 mg par jour) et à l'ibuprofène (1 800-2 400 mg par jour). Le critère d'évaluation principal, l' Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), était un critère composite évalué indépendamment de décès cardiovasculaire (y compris décès hémorragique), d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. L'étude a été planifiée de façon à disposer d'une puissance de 80 % en vue d'évaluer la non-infériorité. De l'ésoméprazole en ouvert (20-40 mg) a été prescrit à tous les patients pour la protection gastrique. Les patients sous acide acétylsalicylique à faible dose ont été autorisés à poursuivre le traitement ; à l'inclusion, près de la moitié des sujets recevaient de l'acide acétylsalicylique (aspirine). Les critères d'évaluation secondaires et tertiaires comprenaient les résultats cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux. La dose moyenne administrée était de 209 ± 37 mg/jour pour le célécoxib, de 2 045 ± 246 pour l'ibuprofène et de 852 ± 103 pour le naproxène. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, le célécoxib, par rapport au naproxène ou à l'ibuprofène, répondait aux quatre critères de non-infériorité préétablis, voir tableau 2. Les autres critères d'évaluation secondaires et tertiaires évalués indépendamment comprenaient les résultats cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux. Par ailleurs, une étude de 4 mois portant sur les effets des trois médicaments sur la pression artérielle, telle que mesurée par la surveillance ambulatoire (ABPM), a été menée. Tableau 2. Analyse principale du critère d'évaluation composite APTC évalué Analyse de la population en intention de traiter (ITT - Intent-to-Treat , jusqu'au 30 e mois) Célécoxib 100 - 200 mg deux fois par jour Ibuprofène 600 - 800 mg trois fois par jour Naproxène 375 - 500 mg deux fois par jour N 8 072 8 040 7 969 Sujets présentant des événements 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %) Comparaison par paires Célécoxib versus naproxène Célécoxib versus ibuprofène Ibuprofène versus naproxène RR (IC à 95 %) 0,93 (0,76 ; 1,13) 0,86 (0,70 ; 1,04) 1,08 (0,89 ; 1,31) Analyse de la population en intention de traiter modifiée (ITTm, sous traitement jusqu'au 43 e mois) Célécoxib 100 - 200 mg deux fois par jour Ibuprofène 600 - 800 mg trois fois par jour Naproxène 375 - 500 mg deux fois par jour N 8 030 7 990 7 933 Sujets présentant des événements 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %) Comparaison par paires Célécoxib versus naproxène Célécoxib versus ibuprofène Ibuprofène versus naproxène RR (IC à 95 %) 0,90 (0,72 ; 1,14) 0,81 (0,64 ; 1,02) 1,12 (0,889 ; 1,40) RR : rapport de risque Dans l'ensemble, les résultats étaient numériquement similaires dans les groupes célécoxib et comparateur pour les critères d'évaluation secondaires et tertiaires et, dans l'ensemble, aucun résultat inattendu n'a été observé quant à la sécurité. Dans l'ensemble, l'étude PRECISION révèle que le célécoxib à la dose approuvée la plus faible de 100 mg deux fois par jour n'est pas inférieur à l'ibuprofène administré à raison de 600 mg à 800 mg trois fois par jour ou au naproxène à raison de 375 mg à 500 mg deux fois par jour en ce qui concerne les effets indésirables cardiovasculaires. Les risques cardiovasculaires de la classe des AINS, y compris les coxibs, sont dose-dépendants ; par conséquent, les résultats pour le célécoxib à raison de 200 mg par jour sur le critère d'évaluation cardiovasculaire composite ne peuvent être extrapolés aux schémas posologiques utilisant les doses plus élevées de célécoxib.
